有的壓力對人體生理健康是必須的，但大部分壓力尤其慢性壓力卻是有害的，導致如消化系統(tǒng)問題、頭痛、失眠、情緒和心理癥狀等。

由慢性壓力引起的精神和身體疾病不斷增加，給社會帶來了巨大壓力。它們對男性和女性都有影響，但影響的方式不一定相同。盡管大量證據表明，男性和女性處理壓力的方式不同，但造成這些差異的原因尚不是很清楚，而且無論如何，針對男性和女性的個性化治療仍然超出了醫(yī)學的范圍。但是來自Alon Chen實驗室的研究人員，專門研究壓力反應，假設創(chuàng)新的研究方法可以幫助改變這種情況。其他實驗室之前的研究已經發(fā)現了對壓力反應的某些性別差異，但這些發(fā)現是通過研究方法獲得的，這些研究方法可能掩蓋了特定細胞反應的顯著差異，甚至抹去了相對罕見的細胞所起的作用。相比之下，Chen的實驗室使用先進的方法，使科學家能夠以之前沒見過的分辨率(在單個細胞的水平上)分析大腦活動，從而可以對兩性之間的差異有新的了解。

領導這項研究的Elena Brivio博士說:“我們把最敏感的研究鏡頭對準了哺乳動物應激反應的中樞——下丘腦的室旁核(PVN)。通過在單個細胞水平上對大腦那部分的RNA分子進行測序，我們能夠沿著三個主要軸繪制雄性和雌性小鼠的壓力反應:大腦那部分的每種細胞類型如何對壓力做出反應，以前暴露于慢性壓力的每種細胞類型如何對新的壓力體驗做出反應，以及這些反應在雄性和雌性之間有何不同。"

研究人員繪制了超過35000個個體細胞的基因表達圖譜，產生了大量的數據，提供了一幅壓力反應的圖片，并突出了男性和女性如何感知和處理壓力的差異。作為研究的一部分，并遵循開放獲取科學的原則，研究人員決定在一個專門的互動網站上公開提供完整的詳細地圖，該網站在研究發(fā)表的同時上線，為其他研究人員提供方便，用戶友好的數據訪問。Brivio解釋說:“例如，該網站將允許專注于特定基因的研究人員看到該基因在特定細胞類型中對壓力的反應是如何變化的，無論在男性還是女性中。"

這項全面的測繪已經使研究人員能夠識別出一長串基因表達的差異——男性和女性之間，以及慢性和急性壓力之間。數據顯示，除其他外，男性和女性的某些腦細胞對壓力的反應不同:女性的一些細胞對壓力更敏感，而男性的另一些細胞對壓力更敏感。具有明顯的差異是在一種被稱為少突膠質細胞的腦細胞中發(fā)現的——少突膠質細胞是神經膠質細胞的一種亞型，它為神經細胞提供支持，在調節(jié)大腦活動中起著重要作用。在男性中，暴露在壓力條件下，特別是慢性壓力，不僅改變了這些細胞中的基因表達以及它們與周圍神經細胞的相互作用，而且改變了它們的結構。然而，在女性中，這些細胞沒有明顯的變化，它們不容易受到壓力的影響。“神經元吸引了大部分的科學關注，但它們只占大腦所有細胞的三分之一左右。我們實施的方法使我們能夠看到更豐富、更全面的畫面，包括所有的細胞類型和它們在研究的大腦部分的相互作用，"Juan Pablo Lopez博士說，他是Chen小組的前博士后，現在是瑞典卡羅林斯卡學院神經科學系的一個研究小組的負責人。

基本的多樣性

直到20世紀80年代，新藥的臨床試驗都只在男性身上進行。人們接受的觀點是，沒有必要把女性納入研究范圍，這只會使研究復雜化，使月經和荷爾蒙變化等新的變量發(fā)揮作用。出于同樣的原因，直到最近，臨床前研究才避免使用雌性動物。但現在我們知道，雄性動物在分子和行為層面上的差異通常比雌性動物更大，所以沒有理由認為雌性動物會比雄性動物更復雜。盡管如此，在基礎研究中，只對男性進行實驗仍然很常見。“我們的研究結果表明，當涉及到與壓力相關的健康狀況，從抑郁癥到糖尿病，考慮性別變量是非常重要的，因為它對不同的腦細胞如何應對壓力有重大影響，"Alon Chen解釋說。“即使一項研究沒有特別關注雄性和雌性之間的差異，也有必要將雌性動物納入研究，特別是在神經科學和行為科學中，就像實施最敏感的研究方法一樣重要，以便獲得盡可能完整的大腦活動圖像，"Brivio補充道。

Elena Brivio, Aron Kos, Alessandro Francesco Ulivi, Stoyo Karamihalev, Andrea Ressle, Rainer Stoffel, Dana Hirsch, Gil Stelzer, Mathias V. Schmidt, Juan Pablo Lopez, Alon Chen. Sex shapes cell-type-specific transcriptional signatures of stress exposure in the mouse hypothalamus. Cell Reports, 2023; 42 (8): 112874